Болезнь Крона Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК: 616.318

Болезнь Крона

И.Л. Кляритская

Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь

Ключевые слова: болезнь крона, патогенез, диагностика, лечение

Болезнь Крона (БК) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным грану-лематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов пищеварительного тракта (B. Crohn,1932).

Заболевание характерно для индустриально развитых стран.

БК поражает преимущественно молодых людей (средний возраст заболевших 20-40 лет).

Мужчины и женщины болеют приблизительно с одинаковой частотой.

Распространенность БК в разных регионах мира колеблется в широком диапазоне — 20-150 случаев на 100000 населения, достигая максимальных показателей в скандинавских странах, Северной Америке, Канаде, Израиле. Ежегодный прирост заболеваемости в Европе составляет 5-10 случаев на 100000 жителей. В последние годы в Европе отмечена четкая тенденция к росту заболеваемости БК, особенно среди детей.

В следующем десятилетии прогнозируется резкий рост заболеваемости БК в Восточной Европе (в т.ч. в России) и Азии.

БК часто сопровождается системным поражением органов, что является проявлением аутоиммунного компонента в патогенезе заболевания (артропатии, РА, анкилозирующий спондилит, сакроилеит).

Кожные поражения чаще проявляются узловатой эритемой и гангренозной пиодермией.

Наиболее типичные и часто встречающиеся осложнения

- воспалительные стриктуры с последующим развитием кишечной непроходимости,

- абдоминальные инфильтраты,

- межорганные и наружные (кишечно-кожные) свищи и абсцессы,

- парапроктиты, свищи, стриктуры прямой кишки и глубокие анальные трещины.

Патогенез БК

БК представляется многофакторным заболеванием и главными звеньями патогенеза являются:

1. генетическая предрасположенность,

2. бактериальные антигены и

их токсины,

3. аутоантигены,

4. провоспалительные цитоки-ны: фактор некроза опухолей—а (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ) — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; интерферон— у (ИФ-у).

Из провоспалительных цито-кинов наиболее значима роль фактора некроза опухолей-б.

Биологические реакции, связанные с избыточной продукцией ФНО-а, и его патологическим действием :

• активация нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, в т.ч. Тх1 с индукцией соответствующих про-воспалительных медиаторов (ИЛ-2, ИФ-у);

• активация макрофагов и индукцию синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6;

• стимуляция воспалительных реакций и симптомов эндо-токсемии — лихорадки, похудания, лейкоцитоза, сепсиса;

• образование в печени острофазных воспалительных белков (С-реактивный белок, серомуко-ид, а-антитрипсин);

• индукция синтеза свободных кислородных радикалов;

• увеличение экспрессии мо-

Табл.1

Рекомендуемые дозы лекарственных средств и время ожидания максимального эффекта

Препарат Доза Время ожидания

Сульфасалазин/5-АСК 4-6 г/сут 14 сут

Кортикостероиды 1-1,5 мг на 1 кг массы тела преднизолонового эквивалента/сут 7-21 сут

Циклоспорин 4 мг/кг/сут внутривенно (1-2 нед), затем 5 мг/кг/сут перорально 7-10 сут

Азатиоприн 2-2,5 мг/кг/сут 2-3 мес

6-меркаптопурин 1 мг/кг/сут 2-3 мес

Инфликсимаб 5 мг/кг внутривенно, повторение через 8 нед 14 сут

лекул адгезии на лейкоцитах и клетках эндотелия;

• увеличение сосудистой проницаемости и миграции лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления;

• торможение апоптоза воспалительных клеток;

• индукцию экспрессии HLA II класса на нейтрофилах.

ФНО-а участвует в развитии остеопороза и остеомаляции.

Возможно, что именно ФНО-а определяет иммуновоспалитель-ный компонент в развитии остепо-роза, как внекишечного проявления БК. Очень важной функцией ФНО-а является его участие вместе с ИФ-у и ИЛ-1 в формировании гранулем при БК.

Прогноз и течение заболевания

Развитие рефрактерности к лечению наблюдается у 35% больных с БК и приводит к тяжелым осложнениям, хирургическим вмешательствам и выходу на инвалидность лиц молодого трудоспособного возраста.

Кумулятивный риск рецидива

в течение первого года после установления диагноза составляет при БК 47%.

Среди пациентов с БК, леченых глюкокортикостероидами, лишь у 44% наблюдается стойкая ремиссия в течение первого года, в то время как у 36% формируется стероидозависимость, а у 20% стероидорезистентность.

Анализ естественного течения БК свидетельствует, что у большинства пациентов отмечается рецидивирующее течение с разной длительностью ремиссий, а у 1015% больных на фоне лечения заболевание имеет непрерывный характер с постоянной более или менее выраженной активностью.

У 60% больных БК в связи с развитием осложнений возникает необходимость в оперативном лечении.

Частота послеоперационных рецидивов составляет 20-40 % в течение 5 лет после резекции и, как минимум, каждый 3-й больной нуждается в повторной операции.

Расходы на лечение БК

В Великобритании, прямые затраты составляют более J2000

в год на одного больного, в Бельгии — 2500 Euro за 6 месяцев. При этом основная часть затрат (43%) приходится на госпитализации, включая хирургическое лечение. На амбулаторное наблюдение приходится 12,2%, на обследование — 15,4%, на медикаментозное лечение — 29% от общей стоимости лечения БК.

Даже при адекватном лечении у большинства больных заболевание имеет прогрессирующий характер с развитием осложнений или формированием непрерывных форм заболевания.

Лечение БК

Базисные

пато генетические средства:

- Препараты 5-аминосалици-ловой кислоты (5-АСК) - для лечения БК с легким течением,

- Кортикостероидные гормоны - при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания или в случае неэффективности 5-АСК,

- Иммуносупрессоры - препараты резерва, в случаях стерои-дорезистентности и стероидозави-симости

Альтернативой при развитии побочных эффектов на фоне системных кортикостероидов становятся топические (местные) кор-тикостероиды, например, будесо-нид.

Будесонид особенно важен в терапии болезни Крона с поражением дистального отдела подвздошной кишки и правых отделов толстой кишки, так как отщепление препарата от носителя и максимальный уровень всасывания и действия осуществляются именно на этом участке.

Эффективность базисной терапии:

Частота достижения клинического эффекта и выхода в ремиссию как для азатиоприна, так и для метотрексата не превышает 70%. Циклоспорин при БК менее эффективен.

Табл. 2

Дозозависимые (токсические) Дозонезависимые (аллергические)

Частые Редкие

Тошнота Экзантема

Рвота Гемолитическая анемия

Лихорадка Агранулоцитоз

Головная боль Эпидермолиз

Выпадение волос Фиброз легких

Мальабсорбция фолиевой кислоты Нарушение подвижности сперматозоидов Гепатит Панкреатит

Побочные эффекты сульфасалазина

Побочные эффекты препаратов базисной терапии:

- Для азатиоприна(6-20%) -тошнота, рвота, диарея, гриппо-подобный синдром с повышением температуры и миалгией, угнетение костного мозга с лейкопенией, нейтропенией (реже с агранулоци-тозом), тромбоцитопенией; гепа-тотоксические реакции в виде цитолиза и холестаза, панкреатит, развитие полиневритов; считается, что препарат повышает риск малигнизации,

- Для метотрексата (10-20%) - тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит, лейкопения, тром-боцитопения, анемия, гепатоток-сическое действие, легочный фиброз, алопеция; при длительном применении возможен некроз ге-патоцитов и фиброз печени.

- Для циклоспорина - парестезии, гипертензия, судорожные припадки, пневмоцистная пневмония, абсцесс легкого, герпетическое поражение пищевода.

Действие азатиоприна и ме-тотрексата развивается медленно, улучшение — не

ранее, чем через 3-4 недели, максимальный эффект через 4-6 месяцев, т.е. не могут применяться в острых ситуациях, они при-

годны только для лечения хронических вялотекущих активных форм БК (Табл.1).

Азатиоприн используется также для поддержания ремиссии, способность метотрексата поддерживать длительную ремиссию считается сомнительной.

Ремиссия, индуцированная метотрексатом, сохраняется в течение одного года лишь у 40% больных.

Применение иммуносупрес-соров лимитировано, с одной стороны, побочными эффектами и медленно развивающимся действием, с другой, - частым отсутствием желаемого результата.

Побочные эффекты сульфа-салазина представлены в таблице 2.

Альтернативным методом лечения пациентов с резистентным течением БК является оперативное вмешательство. Большинство больных нуждается в операции, однако хирургическое лечение не предотвращает рецидивы болезни у половины пациентов.

Данные по первичной резекции тонкой кишки и послеоперационных рецидивах ретроспективно оценивались на 1,936 больных (1955-1989) [Bernell O et al. Ann Surg. 2000;231:38-45]. Получены следующие результаты:

ь75% больных будут нуждаться по меньшей мере, в 1 резекции

ьУ 50% этих больных будут рецидивы заболевания.

Биологические методы лечения

Основная задача биологических методов лечения - подавление эффекторных сигналов на разных уровнях и разрыв порочного круга воспаления.

Эта стратегия основана на концепции о ведущей роли воспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1 и др.) в патогенезе кишечного воспаления и возможной блокаде их биологических эффектов специфическими ингибиторами или противовоспалительными цитокинами.

Точки приложения биологических методов лечения:

1.супрессия эффектов про-воспалительных цитокинов специфическими антителами или ингибиторами,

2. применение цитокинов с противовоспалительным действием,

3. использование антител к разным сигнальным молекулам: интегринам, адгезинам, NFkb, активированным субпопуляциям лимфоцитов.

«Биологические» агенты («biologies») — противовоспалительные препараты 21 века:

• моноклональные антитела (мАТ) против мембранных «про-воспалительных» цитокинов

• рекомбинантные «анти-вос-палительные» цитокины

• естественные ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты и др.)

Фактор некроза опухоли-a — важнейшая мишень для «ан-тицитокиновой» терапии мАТ.

Эффективность мАТ к ФНО-а доказана или предполагается при:

• ревматоидном артрите

• серонегативных спондило-

Табл. 3

Биологические методы лечения воспалительных заболеваний кишечника

Цитокины Антицитокины (антитела и ингибиторы) Ингибирование других сигнальных молекул

ИЛ-10 анти-ФНО-а aH™-CD4+

ИЛ-11 анти-ИЛ-12 анти-а4-интеурин (энтеурен)

анти-ИЛ-lß анти-ICAM-l

анти-ИФ-у анти^40 и CD40L

ИЛ-1ра инуибиторы NFKß

артропатиях (анкилозирующий сподилоартрит, псориатический артрит)

• ювенильном артрите и уве-ите у детей

• болезни Стилла у взрослых

• системной склеродермии

• идиопатических воспалительных миопатиях (полимиозит и дерматомиозит)

• гранулематозе Вегенера

• болезни Крона (включая спондилоартрит)

• демиелинизирующих поражениях нервной системы

• застойной сердечной недостаточности

Химерные мАТ к ФНО-а (Infliximab, REMICADE, Shering-Plaugh):

• первые внедренные в клиническую практику мАТ к ФНО-а

• структура: вариабильная (Fv) область высоко аффинных нейтрализующих мышиных мАТ к

75%- человеческий константный участок тяжёлых цепей

25% - мышиный вариабельный участок лёгких и тяжёлых цепей

• связывает растворимый и трансмембранный ФНО-а

• вызывает лизис ФНО-а-продуцирующих клеток

ФНО-a (одна треть молекулы), соединенных с фрагментом IgGlk человека (две трети молекулы)

• высокая аффинность к ФНО-a (Kd - 100pM) обуславливает образование стабильного комплекса с ФНО-а

• эффективно подавляют биологическую активность секре-тируемого и мембран-ассоцииро-ванного ФНО-а

Фармакология REMICADE

• при однократном введении (1-20 мг/кг) максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой (AUC) пропорциональна вводимой дозе препарата

• объем распределения соответствует внутрисосудистому

• период полужизни - 8-12

дней

Рис. 1

Xi/мерная форма

ВШЕ Мы шины й Человеческий

• при повторных инъекциях выявляется в сыворотке в течение 8 недель

• концентрация в кровяном русле соответствует вводимой дозе

• колебания клиренса или объема распределения в зависимости от возраста или веса больных отсутствуют

• не подвергается метаболизму в печени цитохромом Р-450

Доказанные механизмы действия REMICADE при БК:

1. Связывает растворимые тримеры ФНО-a

2. Ингибирует активацию CD4+.

3. Усиливает апоптоз активированных Т-лимфоцитов путем увеличения синтеза Bcl-2 (ген-регулятор апоптоза)

4. Влияет на продукцию Тх1-цитокинов ИЛ-2 и ИНФ-у

Ведет к:

1. ограничению гранулема-тозного воспаления

2. восстановлению кишечного барьера

Эффективность, токсичность и побочные эффекты Инфликси-маба изучались в целом ряде многоцентровых исследованиях.

Исследование S.Targan и со-авт. показало, что Инфликсимаб эффективен при среднетяжелой и тяжелой формах БК, не ответивших на стандартную терапию. Ответ на терапию через 4 недели был достигнут у 82% в группе инфлик-симаба в дозе 5 мг/кг, против 16% в группе плацебо; ремиссия через 4 недели достигнута у 48%, про-

Химерные моноклональные антитела (Ремикейд)

тив 4%, соответственно по группам (р<0,001).

В исследовании D.Present и соавт. получены следующие результаты: частота ответа у больных со свищевой формой болезни Крона достигала на 14 неделе в группе И 5 мг/кг - 48%, против -26% в группе плацебо; к концу исследования к 22 неделе — 55% и 13%, соответственно.

Исследование ACCENT I:

Однократная инфузия инф-ликсимаба - к v активности почти у 60% б-х с БК, не ответивших

ранее на стандартное лечение;

• Длительная поддерживающая терапия инфликсимабом обеспечивала сохранение ремиссии почти у 50% б-х;

• Сроки потери эффекта (19 нед.- у преднизолона; 46 нед — у инфликсимаба);

• Выраженный стероидосбе-регающий эффект инфликсимаба.

Заключение по исследованию ACCENT II:

• Ответ на первичную терапию И достигнут у 69% б-х

• Частота полного ответа в группе И: через 2 нед — 31%; через

6 нед - 43%; через 14 нед - 48%

• У б-х, ответивших на первичные инфузии И, достигнутый эффект на фоне поддерживающей терапии, сохранялся дольше (40 нед., против 14 нед в группе плацебо)

• Ответ на лечение утрачен у 42% б-х в группе И, против 62% в группе плацебо

• Необходимость в модификации терапии имела место у 25% (И) и 38% (плацебо) и открытие свищей у 16% (И) и 22% (плацебо)

• Ответ на лечение через 54 нед сохранялся у 46% (И) и 23%

Заболевание Роль ФНО-а

Анкилозирующий спондилоартрит s ИРНК ФНО-a в зоне воспаления крестцово-подвздошного сочленения s связь с полиморфизм гена ФНО-a s эффективность ингибиторов ФНО-a - талидомида и памидроната (косвенно)

Псориатический артрит s ФНО-a в синовиальной ткани

Системная склеродермия s увеличение ФНО-a в сыворотке коррелирует с фиброзом легких s гиперэкспрессия ФНО-a в лейкоцитах s гиперэкспрессия ФНО-a в лимфоцитах инфильтрирующих кожу и фибробластах

Воспалительные миопатии s увеличение ФНО-a в сыворотке s связь с полиморфизмом гена ФНО^308А

Гранулематоз Вегенера s увеличение ФНО-a в сыворотке коррелирует с активностью гломерулонефрита s увеличение синтеза ФНО-a стимулированными лейкоцитами и CD4 Т клетками s гиперэкспрессия ФНО-a в инфильтрирующих мононуклеарных клетках и эпителиальных клетках капсулы Боумена в зоне воспаления почек

Болезнь Крона s увеличение ФНО-a в слизистой обо-s лочке кишечника коррелирует с актив s ностью воспаления в СОК s увеличение синтеза ФНО-a стимулированными лейкоцитами и CD4 Т клетками s гиперэкспрессия ФНО-a в инфильтрирующих мононуклеарных клетках и эпителиальных клетках в зоне подслизистого слоя к-ка, т.е. s участвует в образовании гранулем s

Табл. 4

Патогенетическое обоснование применения REMICADE при некоторых воспалительных заболеваниях

Рис. 2

Продукция фактора некроза опухолей и механизм действия Инфликсимаба

Примечание: 1. Неактивный «первичный» ФНО. 2. Образование активного трансмембранного ФНО на пост-трансляционном этапе. 3. Трансмембранная форма ФНО. 4. Образование свободного ФНО под влиянием металло-протеиназы.5. Растворимые тримеры ФНО. 6. Точки приложения инфликсимаба.

(плацебо); в т.ч. полный — у 36% (И) и 19% (плацебо)

• v CDAI на 70 баллов или на 25% в сравнении с исходным — у 36% (И) и 6% (плацебо)

• Эффект среди б-х, не ответивших на первичную терапию, был достигнут у 21% (И) и 16% (плацебо)

• "Перекрест" терапии позволил восстановить достигнутый ранее эффект у 61% (И) и 57% (плацебо).

Таким образом, в результате исследования ACCENT II сделаны

следующие выводы:

• Длительная терапия И приводит к быстрому закрытию кож-но-кишечных свищей

• Продолжение терапии при отсутствии первичного ответа не целесообразно

• «Перекрест» терапия восстанавливает достигнутый ранее эффект.

Долговременные цели лечения БК должны быть пересмотрены и должны включать:

• индукцию и поддержание ремиссии

• индукцию и поддержание заживления слизистой

• предотвращение фиброзных осложнений

Инфликсимаб

Действие инфликсимаба развивается быстро, уже через 2 недели можно наблюдать начало клинического эффекта.

Оптимальная доза составляет 5 мг/кг.

Продолжительность его действия — до 30 недель после однократной инфузии, однако через 812 недель концентрация препарата в сыворотке снижается, поэтому у больных с наиболее упорной формой заболевания рекомендуются повторные инфузии каждые 8 недель для поддержания клинического ответа и выхода в ремиссию.

Тактика лечения Ремикейдом при БК

• Показания: среднетяжелая и тяжелая форма БК, не отвечающая на лечение стандартными препаратами; свищевая форма БК

• Длительность предыдущей терапии иммунодепрессантами — не менее 3 мес.

Табл. 5

Частота ответа и достижения клинической ремиссии при применении инфликсимаба у больных тяжелой и фистуло-образующей БК

Стадия БК Исследовани« Кол-во Длительност Клинический ответ Клиническая ремиссия

больны: доза (мг/кг) инфликсимаЕ плацебо инфликсимаЕ плацебо

Активная Targan et al, 108 4 недели

1997 5 (1 доза) 81% 17% 48% 4%

10 (1 доза) 50% 17% 25% 4%

20 (1 доза) 64% 17% 25% 4%

Активная со Present et al, 94 18 недель

свищами 1999 5 (3 дозы) 68% 26% 55% 13%

10 (3 дозы) 56% 26% 38% 13%

Активная Hanauer et al, 573 2 недели

2001 5 (1 доза) 58% - - -

10 недель

5 (1 доза) 62% - 34% -

10 недель

5 (3 дозы) 71% - 44% -

Поддержан Hanauer et al, 335 30 недель

ремиссии 2001 5 (1 доза) 51% 27% 39% 21%

10 (1 доза) 59% 27% 44% 21%

Поддержан Rutgeerts et al, 73 44 недели

ремиссии 1999 10 (4 дозы) 63% 37% 53% 20%

Рис. 3

Алгоритм лечения БК

Степень активности болезни Крона

Легкая Аминосалицилаты и антибиотики

Среднетяжелая _

Системные стероиды или будесонид

Рефрактерность

Хирургическое лечение

Препятствие осложнениям

Азатиоприн / 6-МП

Рефрактерность

X

Инфликсимаб аб+/- рассмотрение необходимости замены азатиоприна на метотрексат

Повторное введение инфликсимаба

Рецидив

период ремиссии снижение дозы МТ до 15 мг/нд или продолжение приема Азатиоприн / 6 - МП

Снижение ответа / Хирургическое лечение

рефрактерность или выбор другого биологическог о агента

Поддержание ремиссии Инфликсимабом

Алгоритм индукции ремиссии БК

неустойчивое течение болезни

Острое воспаление умер енной или ср едней степени тяжести 1 . 5-ASA (Салофальк) 2. будесонид (Будеофальк) (илецекальная форма болезни)

ремиссии

рецидив стероидная

рефрактерност,

Острое воспаление высокой степени активности

Стероиды

рецидив после снижения стероидов

стероидная зависимост

отсутствие ремиссии

1 . азатиоприн 2. метотрексат

отсутствие ремиссии

отсутствие ремиссии

Дополнительно инфликсимаб

Алгоритм поддержания ремиссии при БК

неустойчивое течение болезни

Лекарственно индуцированная ремиссия

Лечение не требуется

Хирургически индуцированная ремиссия 5-ASA (Солофальк)

Хроническая активная болезнь Крона (стероидная зависимость)

1. Азатиоприн

2. Метотрексат

рецидив

1. стероиды (повышенные дозы)

2. инфликсимаб

• Схемы: 5 мг/кг (у некоторых больных 10 мг/кг), три инфу-зии 0, 2 и 6 нед.

• Если первичная терапия И неэффективна, продолжение нецелесообразно

• При наличии эффекта: продолжать поддерживающую терапию И в дозе 5 мг/кг каждые 8 нед.

• При уменьшении эффекта терапии следует увеличить дозу до 10 мг/кг

• Разрешена комбинация И + Иммунодепрессанты (А, МТ, 6-М)

• Для решения вопроса о назначении или продолжении поддерживающей терапии необходимо учитывать динамику активности процесса и числа открытых свищей

Рис .4

К

огнозыв лечении

Рис.5

- Комбинация инфликсимаба с азатиоприном или метотрекса-том станет, возможно, новым стандартом в лечении рефрактерных форм БК.

- Этанерсепт

- Рекомбинантный ФНО-свя-зывающий протеин-1

- Талидомид

- Пентоксифиллин

Перспективы лечения БК

• Антитела к CD4+ (в эксперименте)

• Ингибиторы ядерного фактора NFra (теоретические знания)

• Ингибиторы пролиферации Т-хелперов 1-го типа (Анти-ИЛ-12, Анти-интерферон-у, Анти-ИЛ-18)

• Блокаторы ФНО (Certolizumab pegol (CDP870); CDP571; Этанерсепт; Онерсепт;Adalimumab)

• Блокаторы рецепторов провоспалительных цитокинов

(к ИЛ-6, к ИЛ-2 (даклизу-маб, базиликсимаб)

• Противоспалительные ци-

Рис.6

Структурная дифференциация моноклональных антител

Структурная дифференциация моноклональных антител

Murine

Химернде Гуманиэиравакнье Человеческие

Y Y Y

ЧПГ-ЮНПЧПСКРХ ■ Ч'ЛПЕ^-^тя" ■ ■ inrWHflinGKtlX

токины (ИЛ-10, ИЛ-11)

Литература

1. Ивашкин В.Т., Шетщлин АА. Синдром диареи. М.: ГЭОТАРМедицина, 2000; 135.

Lochs H, MayerM, Fleig WE. et al. Gastroenterology2000; 118:264-733. Sandbom WJ, Tremain WJ, Wolf DC. et al Gastroenterology 1999; 117:527-35. RedueiroMD.JClin Gastroentorol2000; 31 (4): 282-91.

2. Myren Y. Inflammatory bowel disease. Oxford University Press 1993; 17-42.

3. de Dombal. Epidemiology of inflammatory bowel disease. Oxford mrdicalpublications. 1993; 96-127.

4. Ahmad T, Satsangi J et al. The genetics of inflammatorybowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15 (6): 731-48.

5. Sartor RB. Pathogenesis ad immune mechanisms of chronic inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterology 1997; 92 (suppl. 12):533-89.

6. RachmilewitzD. Prostaglandins, leukotrienes, platelet activing factor and nitric oxide. International Symposium on IBD 1996; P. 133-8.

7. ЛевитанМ.Х., ФедоровВ.Д., Капуллер А.Л. Неспецифические коли-

ты. М.: Медицина, 1980.

8. ЗлаткинаА.Р., БелоусоваЕ.А. Внекишечные проявления болезни Крона. Рос. журн. гастроэнтерол., ге-патол., колопроктол. 2000;10(6).-60-4.

9. Hanauer S et al. Long-Term management of Crohn's disease wit the mesalamine capsules (Pentasa). Amer J Gastroenterol 1993; 88 (9): 1343-51.

10. Rutgeerts P. A clinical assesment of new therapies in inflammatory bowel diseases. J Gastroenterology 2002; 17: 5177.

11. Minkholm P, Langholz et al. Frequency of glucocorticoid resistence and dependency in Crohn's disease. Gut 1994; 35:360-2.

12. Краткое руководство по гастроэнтерологии. Под редакцией В. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта "М-Вести" Москва,2001.

13. Гвидо Адлер) " Болезнь Крона и язвенный колит" "ГЭОТАР_МЕД". -Москва, 2001.

14. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: The ACCENT I randomized trial.

15. Lancet2002; 359:1541-9.

16. Margolin M. L., KrumholzM. P., Fochios S. E. et al. Clinical trials in ulserative colitis. 2. Historical revive Am. J. Gastroenterol988; 83:227-243.

17. Bachrach W.H. Sulfasalasine: historical perspective. Am. J. Gastroenterology 1988; 83:487-496.

18. Rutgeerts P, Mayer L, Schreiber S, et al. Infiximab (Remicade)maintenance treatment strategy is superior to episodic treatment in patients with Crohn's disease. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96:S302-S303.

Хвороба Крона

1.Л. Кляритська

У наступному десятилгт прогнозуеться рiзке зростання захворюваност БК в Схлднш бврот (в т.ч. в Роси) i Азп. Навпъ при адекватному лщуванш у бшьшост хворих захворювання мае прогресуючий характер з розвитком ускладнень або формуванням безперервних форм захворювання. Останшм часом уточнений патогенез хвороби, важливим моментом якого е дисбаланс прозапальних i про-тизапальних цитокишв, найзначущша роль выводиться чиннику некрозу пух-лин. У зв'язку з цим розроблеш новi напрями лшування БК, а саме бюлопчш агенти. Устшно пройшов клшчну апробащю i довiв високу ефективтсть в чис-ленних багатоцентрових дослвдженнях штбггор чинника некрозу пухлин. (¡нфлщсимаб).

Crohn^s disease

I.L. Klyaritskaya

Sharp growth of the CD morbidity in East Europe (including in Russia) and Asia is forecast in a next decade. Even at adequate treatment at most patients the disease has making progress character with development of complications or forming of continuous forms of disease. Pathogenesis of illness is lately specified, the important moment of which there is the disbalance of proinflammatory and antiinflammatory cytokines, the most meaningful role is taken to the factor of necrosis of tumors. New directions of the CD treatment are developed in this connection, namely biological agents. Passed out clinical approbation and ingibitor of tumor necrosing factor proved high efficiency in numerous multicentral researches.(Infliksimab).